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线粒体是细胞代谢和死亡调控中心，其稳态维持对细胞正常生命活动至关重要。细胞具有多种监控及调节机制维持线粒体完整性和细胞健康，包括线粒体自噬、线粒体未折叠蛋白反应、线粒体囊泡等。然而，蛋白稳态损伤如何跨细胞器传递应激信号，质量控制机器又如何协同这些功能，仍不清楚。尤其当线粒体大规模受损时，完全清除受损线粒体与细胞能量优化原则相冲突，细胞如何“隔离缺陷、保留功能、选择性清除”成为关键问题。

2026年10月21日，于凡等在Nature发表题为“GRP75-dependent SIMPA mediates interorganellar quality control”的研究论文。该研究发现在线粒体蛋白稳态应激下，受损线粒体蛋白会被隔离形成“应激诱导的线粒体蛋白聚集体”（stress-induced mitochondrial protein aggregates，SIMPA）。SIMPA在空间原位激活线粒体质量控制，而不破坏整个线粒体网络；机制上，GRP75协调SIMPA生成，并通过线粒体-内质网接触位点/线粒体相关膜（MAM）局灶激活内质网未折叠蛋白反应，进而靶向清除SIMPA。该工作揭示了SIMPA这一新型线粒体质量控制方式，并为相关疾病如急性肝损伤、热射病等提供了潜在干预节点。

研究团队在多种应激条件下观察到线粒体内出现蛋白聚集体，包括氧化应激、热应激、ATPase抑制、ROS等。SIMPA沿线粒体管状结构形成离散亚域，局部嵴结构重塑甚至消失，形成洋葱状包裹结构，暗示细胞通过"损伤隔离"维持线粒体整体完整性。

机制上，研究团队筛选鉴定出GRP75（HSPA9）是SIMPA形成的主调控因子，介导其成核过程。随后，SIMPA形成动态触发MAM，将信号传递至内质网。在SIMPA清除过程中，内质网未折叠蛋白反应（ERUPR）被序贯激活，协助SIMPA清除并保障细胞存活。为检测SIMPA的生理病理意义，研究团队利用了三种临床相关肝损伤模型（酒精性肝病、对乙酰氨基酚和四氯化碳毒性）。三种模型均显示损伤刺激导致肝细胞内SIMPA大量形成；促进SIMPA通路可显著改善肝组织架构、减少坏死面积，提高小鼠生存率。

综上所述，该研究发现了一条新型线粒体质量控制通路SIMPA，并提示GRP75可作为线粒体应激相关疾病的中心治疗节点，为线粒体应激相关疾病提供新的治疗思路。

我校于凡为本文的共同第一作者和共同通讯作者，南开大学姜凌宇为共同第一作者，我校肖佳和南开大学陈佺为共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10733-y

（供稿：科研与成果转化处；撰稿：杨锦飞；审核：牟青杰）